Nature，Cell分别聚焦Rett综合征病因研究

摘要： Rett综合征（Rett syndrome）是一种由X染色体上的MECP2基因调控缺陷所导致的神经障碍性疾病，临床上具有自闭症的特征，表现为进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。近期两大生物学著名期刊Nature，Cell杂志分别就这一领域的新进展进行了报道。 

    来自贝勒医学院，霍德华休斯医学院等处的研究人员发现GABAergic神经元中的MeCP2被选择性沉默后，小鼠不仅表现出受损的GABAergic功能，而且Rett综合症的很多关键特征也没有了。这说明GABAergic系统可能是治疗干预的一个有希望的靶标。这一研究成果公布在Nature杂志上。

    科学家们在对Rett综合征的研究中，以及培育出了MeCP2被全部删除及特定细胞类型的MeCP2被删除的若干小鼠模型，但只显示了Rett综合症的一个亚类的特征。

    这篇文章中，研究人员沉默了GABAergic神经元中的MeCP，结果发现这些小鼠不仅表现出受损的GABAergic功能，而且Rett 综合症的很多关键特征也没有了。关于抑制性神经元的扰动引起各种不同神经精神病表现型的发现表明，GABAergic系统可能是治疗干预的一个有希望的靶标。

    另外来自Salk研究所，以及加州大学圣地亚哥分校的研究人员从Rett综合症患者上提取皮肤活组织，重新编程获得iPS细胞，之后将干细胞分化成功能性神经细胞，对它们的机能进行研究。这一发现提出了一个用于确定Rett综合症以及其他大脑障碍疾病成因的强有力工具，同时也指出了一条选择靶向治疗的途径。这一研究成果公布在Cell杂志上。

    绝大多数孤独症病例似乎都源于一系列遗传异常，但Rett综合症却由一个单一的基因突变引起，也就是存在于X染色体上的MeCP2基因。在女性身上，两条X染色体中有一条携带这种变异，在胎儿大脑发育过程中，一条染色体在每一个大脑细胞内被激活，这种激活表面上呈随机性。Rett综合症患者携带这一变异的大脑细胞比例存在差异，这种差异具体就表现为不同的病情严重程度上。

    为了能够在细胞层面上了解这一基因变异如何产生影响，研究人员从4名Rett综合症患者身上提取皮肤活组织，将皮肤细胞改造成多功能干细胞，经过在大量不同条件下进行实验，他们最终找到了一系列生长因子，能够让干细胞分化为功能性人体神经细胞。

    研究人员发现每一个来自患者的干细胞系能够产生不同比例的携带基因变异的神经细胞。这些存在缺陷的神经细胞无论是外观还是表现都与正常神经细胞存在差异，具体表现为更小的细胞体、更少的树突连接以及遭到削弱的细胞间通讯。

    研究人员利用类胰岛素生长因子iGF1作用于神经细胞，这种生长因子能够逆转老鼠的Rett综合症的行为症状。根据他们的研究发现，iGF1成功逆转了神经细胞内的孤独症生物学症状，恢复存在缺陷的神经细胞内的树突连接和细胞间通讯。研究人员计划利用同样的过程从更多Rett综合症以及其他孤独症患者身上获取神经细胞。

（生物通：万纹）

原文检索：

    A Model for Neural Development and Treatment of Rett Syndrome Using Human Induced Pluripotent Stem Cells
Maria C.N. Marchetto, Cassiano Carromeu, Allan Acab, Diana Yu, Gene W. Yeo, Yangling Mu, Gong Chen, Fred H. Gage, Alysson R. Muotri

    Dysfunction in GABA signalling mediates autism-like stereotypies and Rett syndrome phenotypes
Hsiao-Tuan Chao,Hongmei Chen,Rodney C. Samaco,Mingshan Xue,Maria Chahrour,Jong Yoo,Jeffrey L. Neul,Shiaoching Gong,Hui-Chen Lu,Nathaniel Heintz,Marc Ekker,John L. R. Rubenstei#p#分页标题#e#n,Jeffrey L. Noebels,Christian Rosenmund& Huda Y. Zoghbi