大脑里的性别差异：暗含自闭症的解释
作者：Simon Baron-Cohen，Rebecca C.Knickmeyer，Matthew K.Belmonte 文章来源：science
背景
日常生活中自闭症患者的核心社交不足表现比外在的试验任务要显著得多。为了使实验测量符合临床观察，我们介绍一种新方法，即在一个模拟日常需要的设置中采用社会监测的定量非典型性策略。增强的社会生态有效性用来把这两组的影响最大化，并预测实验变量相对的社会能力成果测量的效用。
方法 在观察社会场景时，用眼睛追踪技术测量视觉定位，对象是15个有感知能力的自闭症男人和15个年龄、性别、言语IQ相符的控制主体。我们编码4个可靠的定位区域：嘴、眼睛、身体和目标。统计学分析把这两组定位在兴趣区域上的时间和社会能力成果测量作了比较。（比如日常社会调整和自闭症患者的社会症状的标准化测量）
结果 在四个区域中都观察到这两组间的重大不同。自闭症的最佳预报器是减少的目光定位时间。定位在嘴巴上还是定位在目标上与社交机能紧密相关：增加对嘴的注意预示着改良的社会适应性和较少的自闭症社会损伤，而花更多时间注意目标则预示着相反的关系。
结论 在观察自然社会情形时，自闭症个体表现出社会视觉追击的反常模式，即眼睛不再那么突出，而嘴巴、身体和目标则更为突出。定位在嘴巴和目标（而不是眼睛）上的时间是社会能力的强有力指示器。
大脑里的性别差异：暗含自闭症的解释
Simon Baron-Cohen，Rebecca C.Knickmeyer，Matthew K.Belmonte
摘要
“心领神会”是预测并对施动者（agents他人）的行为作出反应的能力，所用方法是推断他人的大脑状态并用适当情感作出反应。“系统化”是预测并反应于非施动决定系统的行为的能力，所用方法是分析“输入－运算－输出”的关系和推断操控这些系统的规则。从人类群体来看，女性是较强的“心领神会者”，男性是较强的“系统化者”。“极端的男性大脑”理论指出，自闭症代表了男性模式的极端性（神会缺损而系统化增强）。在这里，我们提出自闭症患者神经解剖学的某些特性也可能是典型男性神经解剖学的极端。
先把政治正确性放在一边，在大脑、认知和行为方面也有引人注目的性别二态性证据。依据这一观点，我们从三个方面回顾这些证据。经典自闭症和Asperger综合病症（AS）是自闭症型谱里最明确的两个子群，而这两者都更经常影响男性。我们推测在普通人群中对性别差异的理解暗含着对自闭症状态起因的理解。
心理学上性别差异的E－S理论
尽管男性和女性在综合智力方面并没有什么不同，但是特定的认知任务显现出了性别差异。在心理旋转测验中显示了男性的强项，空间浏览包括地图阅读、目标定位，此外还有在干扰背景中寻找目标图形的测试，尽管对后者有相冲突的研究。男性儿童更喜欢玩机械玩具，而男性成人在工程和物理问题上的得分较高。相反，女性在情绪识别、社会感知和口头流畅表达方面的得分较高。她们比男孩子早开始说话，女性小孩更喜欢玩洋娃娃玩具。以上范围的有效性从小（Cohen的d＝0.2情绪识别）到大（Cohen的d＝1.3到1.9目标定位），还存在着男性分布和女性分布实质程度上的交迭，甚至心理学一直认为的大效应也有上述情况。所有的这些差别是在群体而非个人上存在的；我们是不应该从这些群体差别中作出有关个人的推论。
尽管这种群体差别部分是源于经验因素，在动物中的实验建议要有一个生物基础。雄鼠在旋臂和Morris水迷宫中明显表现得比雌鼠好。这些性别差异在阉割雄鼠或给刚出生的雌鼠注入睾丸激素后消失。人类男性在完成虚拟迷宫也犯较少的错误，所需的时间也少。年幼的雄性小猴喜欢玩卡车玩具，然而年幼的雌性小猴喜欢玩洋娃娃。这个发现指出，在孩子中得出的玩具偏好上的性别差异结果，部分是由于先天的生物学上的差异。不同的生物特征对应不同的社会兴趣是由对人类婴儿的研究得出的。当给1天大的婴儿看生动的脸或机械的运动物体，女孩子花更多的时间看那张脸，而男孩子更喜欢机械的物体。
根据心理学上性别差异的心领神会－系统化（E-S）理论，这些差别反应出男性较强的系统化而女性较强的心领神会。系统化是根据支配系统的规则来分析系统，以预测系统的行为。心领神会是识辨另一种精神状况并用合适的情绪对之作出反应，这是为了预测并对另一个人的行为作反应。（他们的情绪状况和行为很难用系统化策略预知和作出反应。然而一个确定的系统，给它同样的输入，它总是制造同样的输出，人的输入－输出功能依靠的是现有和过去情绪环境的微妙差异，实际上也不可能用参数形象地表示出来）。
E-S理论提出心理学上的性别差异是由心领神会（E）和系统化（S）之间的维度差异定义的，它还把个人的大脑类型分为S型（S﹥E，在男性中比较普遍），E型（E﹥S，在女性中比较普遍）或B型（E＝S，这些人既精通心领神会又精通系统化）（图1）。来自问卷调查的数据，领会率（EQ）和系统化率（SQ）展现了极端类型的存在，即S﹥﹥E或E﹥﹥S（图2），而SQ－EQ差异值阐明了两种性别不同的剖面。我们实验室中正在进行的研究确认了这些尺度的心理测量学可靠性和有效性，并评估它们是怎样与行为表现发生关联的。
大脑结构的性别差异
尽管在人类大脑形态测量上存在着很多个体差异，但是众所周知，男性的大脑总体上大了百分之9，男孩的也大了百分之9，这些差异更多是由白质而不是灰质驱动的。尽管男人的白质总量较大，也不管在具体corpus callosum 测量的性别差异上有相冲突的研究，三维形态测量学提出，实际上corpus callosum与大脑总量的比率在男性中较小。这与增大的大脑面积意味着减弱的大脑左右半脑关联这个发现一致，而较大的大脑也相应地伴随着较少的corpora callosa（在人类或其他种类）。大脑性别二态性的解剖学定位还不很一致，但是男性的扁桃体结构在孩童时期经历更长时段的发育过程；男孩子的扁桃体较大，可能一直到成年男人时仍保持较大。这些解剖学上的差异可能是由于微小体系差异的结果。男性大脑皮层中有更多的神经元，一般说来，这些神经元更密集地挤在一起，虽然可能有一些区域例外。
总体来说，更多更密集的神经元，与由这些神经元发射的更多的半脑内白质，间接暗示了男性大脑中增强的局部连接模式和减弱的两半脑（或长距离）连接模式。从生理的观察尽管稀少，但看起来与这幅图画相一致；女性大脑中语言相关的激活作用更具双边性，暗示了更强烈的两半脑间连接，一个微克波段的脑磁描记法（MEG）研究报道说，在女性进行认知作业时，前沿位置和腔壁位置间有增强的相位锁定，暗示了更强烈的长距离连接。
心理层面的自闭症EMB理论
典型性别差异的E-S理论的扩展就是“极端的男性大脑”（EMB）理论。这个理论提出自闭症型谱中的个体被描述为 “心领神会”方面有所缺损，但 “系统化”等特征完整无缺甚至更出众。有AS的成人更可能具有极端的S型（图2）并通过他们差异极大的SQ-EQ值（图3）被区别出来。表1给出了普通民众和有AS的人的所有E-S大脑类型的频率。
有AS的人当中降低的“心领神会”值在他们的情绪识别测验、EQ、朋友和关系值以及社交敏感测验（如“faux pas”测验）表现得特别明显。完美无缺甚至更出众的“系统化”是通过他们在SQ、日常物理学测试和在干扰背景中寻找目标图形测试的高分上被观察到的（尽管后者真是系统化的测试或仅仅只是注意力测试还不是很清楚）。我们同时发现他们有很强的观察力，或他们的兴趣很狭窄并趋向于在系统方面。
很明确，EMB理论是怎样描绘有AS的人的特征的，但是EMB理论在整个自闭症型谱中能运用到那个程度呢？典型的自闭症患者有“神会”缺损，或不同程度的“精神盲目”，他们在婴儿时期的“共同注意”和孩童时期的“脑力原理” 的形成上有所迟缓。对于说话少或IQ测试低于平均水平的人进行系统化测试并不很直接。然而，特有的行为比如“坚持同一性”、重复的行为、对受规律支配系统的迷恋（比如，火车时刻表）、推算能力（日历计算）、对机器过早的了解、对细小改变都能察觉的超凡注意力等都包含对基于规则的预测，因此可以被认为是系统化的标志。当系统化变得太强烈以致注意力只限于能理解唯一一个系统时，是否会有降低IQ或增加语言困难的危险，使对知识的概括不切题。当然，这些症状也可能反应了“系统化”以外的其他处理，所有推测都必须被测试。
神经解剖学层面的自闭症EMB理论
近来涉及自闭症患者大脑神经连接的臆测假定了一种在典型男性大脑中也可能存在的夸张表现：局部和长距离连接间的不平衡。这个连接差异会引发神会的不足，因为“领会”会激活那些能整合来自多重神经资源的信息的大脑区域。而且，在自闭症中，在“神会”任务中的长距离连接非常低。这种不平衡连接的观点与很强的系统化是相一致的，因为系统化强调把注意力集中在局部信息上，以理解系统的每一部分。我们还需要成象研究来确定这种关系。
有自闭症的小孩子倾向于拥有比一般人大的脑袋。磁共振成象的形态测量确定了这些大脑袋包含着大得不正常的大脑，而这更多是由白质而非灰质驱动。尽管还未被轨迹跟踪确定，这种白质增生的解剖学分布暗示了它更经常出现在短距离轨迹上，而内在的capsule和corpus callosum也相应地降低。自闭症患者扁桃体的发展同样也是典型男性大脑发展的极端。在患有自闭症的18到35个月大的孩子中，扁桃体大得很不正常，即使大脑总量是恰当的。这种放大持续了整个孩童时代早期，它是一个正常男孩表现性别差异的扁桃体发育期间。当有自闭症的孩子到了青春期，扁桃体增大的现象消失了；到成人期早期，自闭症患者的扁桃体又小得不正常。
就像典型男性的夸张，有自闭症的孩子显示出更多是由白质而不是灰质滋生的增大的大脑皮层，并更多地影响短距离轨迹而不是长距离轨迹。又像典型男孩的夸张程度，有自闭症的孩子显示出更强烈的扁桃体发育。进一步的研究将需要描绘被极度男性化的自闭症神经解剖学上的每一个方面，并考虑怎样解释之。
出生前的男性荷尔蒙引起大脑和行为的性别差异
哪个生物学机制塑造了上面所描述的性别差异，并推进超出正常男性的自闭大脑的发展。这一节，我们将回顾作为重要生物学机制的出生前男性荷尔蒙的证据。男性荷尔蒙，包括由胎儿和新生生命的睾丸制造的睾丸激素，在大脑中作用以造成神经结构和功能的性别差异。睾丸激素是很小的亲脂性分子，很容易就能通过血－脑屏障、穿过细胞膜。男性荷尔蒙接收器（AR）是细胞质中典型的类固醇接收器。一旦受到睾丸激素（或它的代谢物二氢睾酮）的限制，AR就进入核子中，在那里它约束DNA并影响它的复制。睾丸激素也可以在目标细胞中被芳构化成雌二醇，约束雌激素受体并同样地影响复制。睾丸激素通过转移规划好的细胞死亡来影响神经发展和神经连通性并警惕影响神经系统的化学物质。比如，睾丸激素和雌二醇调整血清素激活和r－aminobutyric微弱的神经传递，他们还在由源自大脑的亲神经因素（BDNF）调节的过程中加快枝状脊骨的形成。
在灵长类胎儿的大脑中，AR的实质性约束在男女的大脑皮层、小脑、mediobasal视丘下部、扁桃体、corpus callosum和有色带环绕的皮层中都可以被观察到。把睾丸激素转换成它的积极代谢物的可发觉到的酶也在这些区域中被找到。ER－a在视丘下部和扁桃体中被发现，在大脑皮层中也有较低浓度的ER－a。ARs早在第一个三个月就出现了，在颞皮层和其他区域中表现得最明显。在男性的右前沿圆裂片和左颞圆裂片中，正在发展的大脑皮层中的AR约束较大，这种不对称在女性中并没有出现。老鼠在皮层厚度上显示出两性二态的不对称，这是依靠睾丸激素，可能也与受体分布有关。尽管有关人类解剖学上的和功能上的不对称的著作是有争议的，很多科学家也已经提出，男性大脑比女性大脑有更强烈的偏侧性。尽管有关人类胎儿大脑的AR分布信息是有限的，AR分布也可能可以跨越种类地被保存。一个人类midgestational胎儿的ER分布研究显示，在皮层中表现的是ER-B而不是ER-a。
在人类中，暴露在出奇高水平的出生前的男性荷尔蒙中会导致男性化的行为和能力模式。比如说，.天生肾上腺增生（CAH）的女性，一种遗传的振奋胎儿睾丸激素（FT）的情形，显示出与男孩相似的行为。用羊膜流度测量的正常的个人与个人之间在出生以前的荷尔蒙水平上的差异，与稍后的以性别为类型的行为有关。
所有先前讨论过的两性二态的大脑区域在ARs中是丰富多彩的，因此它们的发展或早在胎儿时或稍后就更直接地受到睾丸激素的影响。这提出了下面的问题：如果自闭症是男性大脑的极端，那这是振奋的FT、ARs中的异常、基因控制的FT或与FT无关的两性二态的基因表现的结果吗？当前，有六条线索说明FT在自闭症中有发挥作用：（ⅰ）FT与第二到第四根手指和脚趾长度的低比率有关，而手指和脚趾长度的低比率反过来与自闭症型谱情形有关。（ⅱ）有CAH的女孩比她未受影响的姐妹们表现出更像自闭症的一些特点。（ⅲ）在正常的发展过程中，FT却相反地与那些会被认为是自闭症已诊断症状的行为发生关系，这些行为包括眼神接触、词汇发展、社会机能和狭窄的兴趣。（ⅳ）有初步的证据证明，自闭症患者有肉体的hypermasculinization，尽管还需要对这进行全面的研究。（ⅴ）有自闭症的男孩过早地进入青春期。（ⅵ）自闭症患者血液中的复合胺水平和BDNF水平被提高。而这些是由FT调控的。一个用羊水诊断的FT假设的直接测试正在我们的实验室中进行。
进一步的工作
自闭症的EMB理论研究要求更详细的标准化数据，特别是组织学和生理学上的。两性间的网络体系不同吗，如果是这样，在哪些方面呢？什么可以发射张肌成象以展现出两性白质在地形学上的不同？功能连通性新方法的运用会展现什么有关正常的两性在功能成象、定量的脑动电流图（EEG）和MEG上的差异呢？有着更女性化E-S特征的男性也有更女性化的大脑剖面吗？反之亦然？大脑结构和动力的这些不同是怎样在发展过程中发生改变的？
还有，自闭症和夸张的男性大脑特征间的关联可以通过详细的、正常大脑中的、还没在自闭症患者的大脑中研究过的、两性二态区域的解剖学研究去探索，比如前面视丘下部有裂缝的核子。此外，把由睾丸激素调控的大脑二态性与那些更直接地源于基因因素或依靠经验的二态性区分开来将很重要。有关大脑性别二态性的直接基因影响的证据并不存在。比如说，染色体性别和生殖腺性别并不协调的老鼠在迷宫学习和影响侧面隔膜的后叶加压素的神经分布上表现出不同的行动。因为人类X－染色体基因的百分之15避免了X钝化作用，X-染色体基因数量的多少在基因的直接影响上发挥作用。神经解剖学在有反常性染色体变化的人中进行观察，这被证明是见博识广的。此外，有人提出说，imprinted X的地点能解释社会和交流技巧上的性别差异和为什么男性易受到社会和交流方面的损伤。
EMB理论怎样用到有自闭症的女性中也很有趣。如果男性大脑中存在着成为自闭症的危险因素，这就说明女性就比较不可能自闭。如果EMB理论确实用到自闭症中，它还可以更广泛地运用到那些更多地影响男性的神经发展条件中吗？最后，即使EMB理论能解释自闭症的一些核心特征，设立其他comorbid特征所要求的不同解释将很重要。
结论
EMB理论首先是在60年前由Hans Asperger作为一则临床奇闻阐述出来的。在过去的十年里，它已经被重新阐述成心理学上的testable。利用典型男性和女性大脑的心理测量学说明，我们已经观察到有自闭症型谱情形的人们显示出夸张的男性特征。上面回顾的证据暗示了，这也能运用到自闭症患者的神经解剖学的各个方面。前方的挑战将是在整个自闭症型谱上测试这个理论。
