重复经颅磁刺激治疗儿童孤独症的初步研究

　　【摘要】 目的 观察重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS ）治疗儿童孤独症10周的疗效和不良反应。方法 采用开放性研究方法，对12例4-11岁符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-Ⅳ）儿童孤独症诊断标准的患儿，进行了脑电图引导下的重复经颅磁刺激治疗，分别于治疗前和治疗后的不同阶段，进行临床评价、儿童孤独症评定量表（CARS）、孤独症儿童行为量表（ABC）、儿童孤独症筛查量表等评定，治疗过程记录患儿身高、体重及不良反应。结果 入组患儿的9例，临床观察及量表评定表现在睡眠、情绪及孤独症核心症状方面有所改善，治疗疗程长的患儿，改善更加明显。结论 重复经颅磁刺激对儿童孤独症症状的改善有一定帮助，需进一步扩大样本量进行临床疗效观察。

　　【关键词】 孤独症 重复经颅磁刺激疗效观察      

　　儿童孤独症（Childhood Autism）属于广泛性发育障碍（Pervasive developmental disorders，PDDs），是发病在婴幼儿时期的心理发育障碍性疾病，以社交性沟通实质性异常、行为兴趣与活动狭窄、重复和刻板为基本特征。由于病因和病理机制不清，缺乏特效治疗手段，该疾患已成为一种高致残性疾病，为患儿、家属及社会带来严重负担[1]，2006年我国已经将其列为致残性疾病[3]，因此进行临床治疗方法探索有重要意义。

　　经颅磁刺激（rTMS）是根据物理学电磁相互转换原理研发而成的一种新型、无创性研究和治疗手段，1994年rTMS开始被应用于抑郁症治疗。近10年来，在世界范围内rTMS已广泛用于研究治疗抑郁障碍、精神分裂症、巴金森氏症等神经精神疾病的诸多领域，具有安全、无创、无副作用等优点[4,5,6]。

　　目前未见经颅磁刺激应用于儿童孤独症治疗的报告，本研究旨在通过小样本初步临床研究，探讨脑电图引导下经颅磁刺激对于儿童孤独症患儿的有效性及安全性。  

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　纳入标准：2007年1月～2007年10月北京大学第六医院儿童门诊就诊、法定监护人自愿选择重复经颅磁刺激治疗的患儿，性别不限，经北京大学第六医院儿童精神科门诊高级职称医师诊断、符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-Ⅳ）儿童孤独症诊断标准的患儿。共入组12例患儿，男11例，女1例，年龄4～11岁（7.08±2.25）岁。均为首次接受rTMS治疗。排除癫痫、脑外伤史或伴发其他躯体疾病的患儿。

　　本研究经北京大学精神卫生研究所伦理委员会批准，患儿的法定监护人签署知情同意书。

　　1.2 方法

　　rTMS治疗仪，为美国美多力公司Medtronic磁刺激器（R30型，丹麦），工作频率0-30Hz，最大磁场强度4.2特斯拉。 

　　疗程：开放研究，治疗分两个阶段：第一阶段5次/周（周一～周五）连续治疗4周，期间进行三次临床评估（基线、治疗5次、治疗10次）；完成第一阶段（共20次治疗）后，进入第二阶段：视患儿情况，调整为隔日1次治疗，连续6次；再改为每周2次治疗共4次，之后为每周一次，效果稳定后改为长期维持治疗（每月1～2次）。完成30次治疗后进行临床总评估。治疗刺激位点选择双侧背外侧前额叶，依据患儿脑电图alpha 峰频确定治疗刺激频率，强度为100%运动阈值（治疗第一天的治疗强度为患儿运动阈值的80%），磁刺激器的弥散性蝶型线圈安放于双侧背外侧前额叶，每次治疗20分钟，每分钟连续刺激4秒，间歇56秒。

　　疗效判断：以临床评价、生活观察（来自患儿主要照料者）、量表评价、生长发育观察（身高、体重）及神经系统检查作为观察指标。治疗前、治疗5次、治疗10次、治疗30次，由儿童精神科主任医师进行临床评估及多种量表评定。评定过程所用量表包括：儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）[8]，孤独症儿童行为检查表（Autism Behavior Checklist，ABC）[8]，儿童孤独症筛查量表[9]，图片词汇测验（Peabody Picture Vocabulary Test，PPVT）[8]，及儿童适应行为评定量表（ADQ）[10]。

　　2 结果

　　2.1治疗完成情况  12例患儿接受了5次-50次治疗，其中4例完成第一、二阶段治疗，至10周治疗评估为止，已接受治疗32次，目前转为有规律长期维持治疗。另外8例患儿完成5次-16次治疗后，其中7例表现睡眠改善或情绪平稳，或自言自语减少、异常行为减轻等，后由于患儿家属的原因患儿无法留京继续治疗；1例因未见变化而自行终止治疗。见表1.。

　　2.3 治疗后变化：   

　　核心症状：所有入组患儿中，完成32次治疗的4例患儿，其孤独症的核心症状均有改善，尤其表现在患儿与家人较前亲近、依恋，并出现以沟通为目的的完整语言，原有的刻板行为也减少或消失，见表2.

　　情绪表现：所有入组患儿中，8例患儿均于治疗的第2-5天，情绪较治疗前稳定，自言自语明显减少；另外4例患儿治疗前后情绪无明显波动。见表1。

　　对睡眠的改善：所有入组患儿中，有9例患儿在治疗过程中均有明显睡眠习惯改变：8例晚上入睡时间提前、睡眠时间延长，1例虽睡觉时间延后但实际睡眠时常不变（早起时间相应延后）。见表1。

　　量表评定：完成32次治疗的4例患儿，其基线资料及治疗前后量表评估见表2。

　　2.4 不良事件和副反应：

　　所有入组患儿中，治疗过程均未见头痛、头晕等表现，治疗期间身高体重指标监测及躯体健康监护未见异常，未见病理性神经反射。完成32次治疗的4例患儿之中的3例，分别在治疗44次（患儿1）、50次（患儿2）、23次（患儿4）时，曾出现一过性情绪波动，经增加治疗次数或延长治疗间隔后回复平稳。

　　2.5 入组患儿在治疗期间均未合并教育训练。

　　3 讨论

　　孤独症世界各地报告的患病率不一，美国报道3～10岁儿童中孤独症的患病率为67/万[1，2], 2004年北京市2～6岁儿童广泛性发育障碍现患率为7.3/万（校正现患率为15.3/万）[3]。

　　本次疗效观察，考虑患儿入组时症状轻重不一，采用患儿自身治疗前后对照。所有入组患儿中8例患儿情绪较治疗前稳定，提示rTMS对患儿的情绪有稳定作用，与既往rTMS报道相一致 [11]，10天10Hz的rTMS治疗能减轻焦虑症状。Greenberg等对强迫症患者采用rTMS进行治疗后[12,13]，强迫症状明显减弱并伴有情绪的短期改善。

　　所有入组患儿中有9例睡眠改善，表现为入睡时间提前及睡眠时间延长，提示rTMS有改善睡眠的作用，与既往报道相似 [14，15，16，17]：rTMS对睡眠有明显的改善作用，部分患者在经过rTMS治疗的第一晚睡眠即有明显改善，患者睡眠质量、睡眠后情绪均有明显好转；快速眼动睡眠实验（REM）提示rTMS能延迟抑郁障碍患者的第一段REM时间、延长非REM-REM周期，从而影响昼夜生理节律，改善患者睡眠；还有研究提示rTMS增加睡眠时EEG的慢波活动从而加深睡眠、改善睡眠[16]，而睡眠中EEG的慢波活动被认为在脑功能恢复及巩固记忆力方面也发挥了一定作用。

　　本研究临床观察提示rTMS对儿童孤独症核心症状有一定疗效，结合近年来对孤独症的病因学研究发现，孤独症与中枢神经系统五羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）有关，约三分之一的患儿存在5-HT功能亢进，患者一级亲属也存在5-HT水平增高，控制DA和5-HT系统将对改善孤独症患者的症状有所帮助。rTMS治疗精神障碍的作用机理是利用时变磁场刺激脑组织，在脑内产生感应电场，影响神经元兴奋性、神经递质和肽类物质的传递和代谢，调节神经系统的功能。本研究的疗效观察发现rTMS治疗效果与利培酮在孤独症中的部分临床观察结果类似[18,19,20,21]，结合rTMS能够有效治疗抑郁障碍及对精神分裂症的部分阳性症#p#分页标题#e#状有效，提示rTMS可能能够直接影响大脑功能区的5-HT系统，从而达到改善症状的目的。

　　有研究提示rTMS显示了神经保护和神经可塑性作用[22]，可能与影响神经营养因子有关 [23，24]。但在临床使用中rTMS刺激是否也具有上述作用还需要进一步观察，与孤独症治疗疗效的关系也需进一步探讨和研究。

　　所有患儿在治疗过程中，均未见明显不良反应，3例曾出现一过性的情绪兴奋的表现。结合治疗观察，考虑可能与rTMS的治疗频度有关。本研究尚属初步研究的预试验，样本量小、观察时间较短，但已经显示出明确的疗效和治疗前景，故需要在后续研究中扩大样本量、延长观察时间，进一步了解rTMS治疗儿童孤独症的安全性。

　　致谢：杨晓玲教授、方耀奇教授、王向群主任医师、潘成英主治医师、石川主治医师、邵壮工程师、张爱武女士在研究完成过程中给予的大力支持与帮助。

　　参考文献

　　[1]     Bertrand J., Mars A., Boyle C., et al. Prence of autism in a United States population : the Brick township, New Jersey, investigation. Pediatrics , 2001, 108 ( 5) :1155 – 1161.

　　[2]     Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock. Comprehensive textbook of psychiatry (Ⅷ). Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 3164-3174.

　　[3]    刘靖，杨晓玲，贾美香，等.2004年北京市2-6岁儿童广泛性发育障碍的现况调查.中国心理卫生杂志, 2007, 21(5): 290-293.

　　[4]    Conca A., Konig P., Hausmann A. Transcranial magnetic stimulation induces “pseudoabsence seizure”. Acta Psychiatr Scand, 2000, 101(3): 246-248.

　　[5]    Aionso P., Pujol J., Cardoner N., et al. Right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am. J. Psychiatry, 2001,158(7): 1143-1152.

　　[6]    徐婉姣，金怡，黄悦勤，等.脑电引导重复经颅磁刺激治疗精神分裂症的随机双盲对照实验.中国临床康复, 2006, 10(46): 22-24.

　　[7]    Mantovani A., Lisanby S.H., Pieraccini F.,et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) and Tourette's syndrome (TS). Int. J. Neuropsychopharmmacology, 2006, 9:95-100.

　　[8]    杨晓玲，蔡逸周，主编.解密孤独症.第一版，北京.华夏出版社，2007, 72,76,77,264,274.

　　[9]    刘靖，王玉凤，郭延庆，等.儿童孤独症筛查量表的编制与信度、效度分析.中国心理卫生杂志，2004，18（6）：400-403.

　　[10]姚树桥,龚耀先,全国协作组; 儿童适应行为评定量表全国常模的制定 .中国临床心理学杂志, 1993, 2:20-22.

　　[11]Wassermann E.M., Lisanby S.H.. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol, 2001,112(8):1367-1377.

　　[12]Greenberg B.D., Mccann U.D., Benjamin J., et al. Repetitive TMS as a probe in anxiety disorders: theoretical considerations and case reports. CNS SPECTRUMS, 1997, 2:47-52.

　　[13] Greenberg BD, George MS, Martin JD, et al. Effect of prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Am. J. Psychiatry, 1997, 154(6): 867–869.

　　[14]Indursky P.. A new application of rTMS: the sleeping brain and depression. Medical hypotheses, 2001, 57(1): 91–92.

　　[15]Cohrs S., Tergau F., Riech S., et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation delays rapid eye movement sleep. Neuro Report, 1998, 9(15): 3438-3443.

　　[16]Massimini M., Fabio Ferrarelli F., Steve K. Esser SK, et al. Triggering sleep slow waves by transcranial magnetic stimulation. Neuroscience, 2007, 104(20): 8496–8501.

　　[17]Evers S., Hengst K., Pecuch PW. The impact of repetitive transcranial magnetic stimulation on pituitary hormone levels and cortisol in healthy subjects. J. Affective Disorders, 2001, 66 (9) 83 –88.

　　[18]DeSmedt,G., Casaer,P., Croonenberghs J.. 利培酮治疗儿童孤独症的开放小样本研究，中国心理卫生杂志，1999,13(2):2.

　　[19]Perry R., Pataki C., Munoz Silva DM, et al. Risperidone in children and adolescents with pervasive developmental disorder: pilot trial and follow-up. J. Child Adolesc Psychopharmacol, 1997, 7: 167-179.

　　[20]Mcdougle CJ, Holmes JP, Bronson MR, et al. Risperidone treatment of children and adolescents with pervasive developmental disorders: a prospective open label study. J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1997,36:685-693.

　　[21]Masi G., Cosenza A., Mucci M., et al. Risperidone monotherapy in preschool children with pervasive developmental disorders. J. Child Neurol, 2001, 16:395-400.

　　[22]Post A., Muller MB, Engelmann M., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rat: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. Eur J. Neurosci, 1999, 11:3247-3254.

　　[23]Lisanby SH, Kinnunen LH, Crupain MJ. Applications of TMS to therapy in psychiatry. J. Clin Neurophysiol, 2002, 19:344-360.

　　[24]Wassermann EM, Lisanby SH. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review. Clin Neurophysiol, 2001, 112(8): 1367-1377.

　　[25]Levkovitz Y., Marx J., Grisaru N., et al. Long-term effects of transcranial magnetic stimulation on hippocampal reactivity to afferent stimulation. J. Neurosci, 1999, 19(8): 3198-3203.

表1. 12例患儿治疗前后临床表现

表2. 至少完成32次治疗的患儿治疗过程表现及主要照料者报告