自闭症脑功能性关联障碍研究进展
摘要 伴随fMRI技术对自闭症研究的日益介入，有关其脑功能性关联障碍逐渐成为自闭症研究的热点。但当前该领域的研究主题比较零散。基于对新近相关的fMRI研究报告的整理，可以将自闭症脑功能性关联障碍研究概括为三个方面：固有功能障碍、静息状态功能障碍和社会化功能障碍。文章综述了以上三方面的研究进展，并对该领域存在的问题与未来趋势作了探讨。
关键词 自闭症 脑功能性关联 障碍
分类号 B846
1 引言
自闭症(autism)又称自闭症谱系障碍(Autism Spec-trum Disorders，ASD)。其临床上的主要表现为交流障碍、刻板行为和社会化功能障碍等。当前，认知神经科学在该领域的研究成果为自闭症脑神经关联异常提供了相关证据。从结构性关联(structural connectivity)的角度来看，新生儿早期脑体积过度增长、脑神经局部关联过度(local overconnectivity)以及长距关联不足(dis-taut underconnectivity)等都被认为是导致自闭症患者行为异常的主要神经基础。根据以往研究所得出的自闭症患者脑结构性关联异常假说，可以推断：局部低等功能区的过度激活占据了大量的心理能量，而缺乏必要的远距离激活联系是导致功能性缺陷的重要原因。近年来，研究者们运用功能性核磁共振成像技术(fMPI)对自闭症患者进行了大量研究，他们发现自闭症患者脑结构性关联的异常，主要表现功能性关联障碍(functional connectivity disorder)上。所谓“功能性关联”即指利用fMRI技术来确认大脑各区域之间的低频振荡关联(correlation of low-frequency fluctuations)，这种关联反应了神经活动的同步变化。一旦这种神经水平的功能性关联出现障碍，将直接导致自闭症患者的认知与行为异常。本研究结合当前fMRI研究的最新成果将自闭症脑功能性关联障碍概括为三大主题：固有功能障碍、静息状态功能障碍和社会化功能障碍。在综述上述三方面研究主题的基础上，本文对该领域fMPI研究存在的问题与未来趋势进行探讨。
2 自闭症脑功能性关联障碍的内涵与研究进展
2.1 固有功能障碍
固有功能障碍(Inherent dysfunction)主要指自闭症患者在执行一般生物性认知过程(与社会认知相对应，包括感知觉、记忆等)中相关脑区间的功能性关联障碍。自闭症的致病机理至今还在探索中，多数研究者只是确认了大脑神经元的异常生长和密度的变化可能是导致其脑基本功能障碍的重要原因。近年来关于自闭症的功能性关联研究得出的一般结论是脑区之间的协调性降低或者脑神经关联不足。脑神经关联不足已经体现在脑区之间的联系、认知任务的完成以及认知和行为损伤等方面。fMRI通过对相关脑区之间的血氧含量的测定，以确定其关联性。Nconan等利用fMRI对不同脑区间的低频血氧信号进行测定，他们让被试分别以视觉和听觉的形式对实验材料进行学习，再进行任务反应。结果发现，行为实验结果上自闭症患者的一般再认和资源再认任务都比正常被试差；脑成像研究发现，尽管实验组和控制组两半球的激活模式类似，但是实验组在小脑、扣带中皮质区、双侧中央回、颞叶中部的激活与控制组明显不同。另外，两组被试在左下和额回中、左侧顶下叶、双侧楔前叶、左侧梭状回(fusiform gyms)等部都有激活关联存在。但实验组在双侧运动辅助区和后扣带等区域也有激活，自闭症患者在中枢周围、脑裂和突触外等区也有较强的关联存在。控制组的双侧枕叶视皮层(BA18区)表现出更多横向关联性。如额中回和额右上回、左侧中央前、后回、双侧运动补偿区、双侧顶上小叶等。而实验组与左侧枕叶中部联系的区域仅限于两半球间距沟。控制组在组内分析时表现出更多的区域功能性关联，而进行组间比较时实验组只在双侧额下和颞上回显示出明显的关联。
以上发现均表明：自闭症患者脑局部关联过度，长距关联不足是导致其在相关认知任务的协调工作中出现障碍。
2.2 静息状态下功能障碍
静息状态下功能障碍(Resting state dysfunction)指自闭症患者在无认知任务操作情况下的脑功能性关联障碍。关于自闭症患者的功能性关联任务研究大多集中在认知任务操作的情况下，而很多自闭症患者的行为和功能障碍并不能在任务操作中体现出来。所以，Cherkassky等(2006)首次在静息状态下对自闭症患者的大脑皮层进行研究。该研究发现，在所选取的脑区中自闭症患者占到94％的区域有相对较低的关联性。首先，对前额和其他皮层功能性关联的研究发现，前额与顶叶关联性较低，没有达到显著水平。前扣带皮层与后扣带皮层和楔前叶的关联也明显下降；其次，左右海马旁回与其他兴趣区(ROIs)的关联研究发现，左海马旁回与其他兴趣区的关联明显下降。另外，对左右半球的关联性研究发现，左半球内部的关联性偏低，而在右半球和两半球之间并未发现这样的差异性。研究还对胼胝体结构与功能进行了测验，发现其皮层下喙部与左内侧前额叶和后扣带皮层在功能上有明显的正相关，该区域与双侧海马旁回也有明显地正性功能性关联。皮层间结构，即前后扣带皮层的关联性不足，说明自闭症患者的功能性关联不足不仅仅是限制在复杂任务情景中，即使是在平静的环境下也存在差异性。
除了Cherkassky等人的研究之外，Kennedy等人(2008)也做了尝试，他们对负性任务静息网络(TNN)和正性任务静息网络(TPN)做了评估。前者涉及到内部导向的加工，如自我反省、心理理论(theory of mind)等，后者是外部导向的加工，如注意维持、工作记忆等。一般认为一个网络的功能受损便会影响到其他网络的激活，对两个网络系统的关联研究发现，当TNN激活下降时，TPN相关脑区的激活仍被保留。这可被解释成社会认知和情绪功能与认知技能的不匹配性。Honey等人又在前人研究的基础上对静息状态下的功能性做了进一步的探索，他们认为皮层中不同神经元群落之间的激活若存在时间上的连续性，则必有功能性关联存在。他们以计算模型为基础，利用功能性网络的系统层次属性对结构性网络进行解释，并对静息状态中的被试进行了功能性关联成像和结构性关联分析。发现：高功能性关联脑区之间并不存在明显的结构性关联基础；间接性和远距离关联对功能性的影响是结构关联无法解释的；静息状态下的功能性关联在扫描的区域内和区域间都表现出易变性。此研究说明，即使是在静息的情况下，功能性关联也是不断变化的，并没有表现出明显地结构性关联，其强度、持续性、空间延展性都不会受到皮层结构的限制。另外，Monk(2009)的fMRI实验显示，在静息状态下，较之控
制组，自闭症患者的后扣带回与额上回之间显现出较弱的联结，而后扣带回与右侧颞叶以及右侧海马旁回之间的联结则显著偏强。以上研究均进一步证实了自闭症患者的大脑在静息状态下也存在着功能性关联异常。
2.3 社会化功能障碍
社会化功能障碍(Socialization dysfunction)主要指自闭症患者在执行社会认知过程中的脑功能性关联障碍。自闭症患者的一个重要临床表现是社会化功能缺陷和刻板行为。很多研究也从这个方面人手进行了考察。其中，面孔加工障碍可以作为自闭症患者的一个重要社会化缺失标志，早期的行为实验已经证明了这一点。由于面也孔加工是社会化信息加工的重要方面，所以学者们认为该障碍可能是由于社会化信息加工的神经通路关联异常造成的。Kleinham等人让19名ASD患者进行脸孔和房屋再认，并对其边缘系统(limbic system)进行功能性成像研究。结果发现，负责面孔加工的梭状回面孔区(FFA)与杏仁核、颞上沟的功能性关联在实验组和控制组被试上都存在，但是控制组的左侧杏仁核与后扣带回的关联明显高于#p#分页标题#e#实验组。组内关联分析(within group connectivity analyses)发现，自闭症患者的右侧杏仁核与右后内侧颞叶回和右前内侧颞叶回之间有强烈的关联核团。而控制组两半球的中脑区都有大量的显著关联核团。另外，控制组的双侧杏仁核与右侧前颞叶回有明显的关联。实验组与控制组相比，脑区之间没有太强的关联性。控制组中，右侧梭状回和左侧杏仁核，双侧后扣带与左侧楔状体之间有强烈的相关性。事后检验发现，控制组的梭状回与丘脑和上丘之间有明显的相关。该结果说明，负责脸孔加工的梭状回与双侧后扣带回、左楔状体、左杏仁核之间关联性下降是导致脸孔识别障碍的主要原因。
杏仁核(mygdala)是负责处理社会信息的重要生理结构，是社会脑(social brain)的重要组成部分之一。其主要成分包括杏仁核、眶额皮层(OFC)及颞上沟(STS)和颞上回(STG)。杏仁核对于脸孔信息的识别、加工和提取都有积极作用。但历来关于杏仁核的研究存在着很多争议。关于成年男性的自闭症研究发现“社会脑”内部网络的激活存在异常，杏仁核和眶额皮层的激活降低，而颞上皮层和前扣带皮层在社会知觉任务时激活明显增强。
在情绪匹配任务中，与控制组儿童相比自闭症患儿对社会化信息自动加工时动用了完全不同的神经网络通路。Corbett等人对12名高功能自闭症患者和15名典型发展型被试进行对比研究，发现在进行情绪分类任务时自闭症患儿具有较好的情绪匹配功能。但梭状回和杏仁核上的激活明显下降。但将实验组被试的梭状回和杏仁核激活的数据匹配时出现障碍，虽然患者可以对情绪很好的匹配，但是杏仁核的卷入程度不够u5J。有研究指出自闭症患者在进行情绪加工时所利用所激活的脑区与正常被试是不同的。Corbett等人的研究中，患者能够对情绪面孔进行精确匹配说明尽管梭状回和杏仁核的功能受损，但是患者仍能对基本的情绪进行分类，只是所动用的脑区与正常人有所不同。杏仁核与梭状回之间的关联下降与之前的研究基本一致：存在于杏仁核和梭状回之间的情绪性脸孔激活关联可导致相关脑区的激活增加和注意资源的分配。动态因果模型(dynamic causal mood-ains)认为，梭状回将主要的因果信息传人到大脑拓展区(extended brain systems)，该区随后对情绪和社会化的脸孔刺激进行加工。从上述研究中发现，存在于杏仁核——梭状网络之间的缺陷是指向与社会认知有关的基础生理机制。但也有不同看法的存在：眶额皮层一杏仁核的回路障碍也可能是导致自闭症患者的社会情绪认知障碍的神经基础之一。
此外，Carper等认为，自闭症患者前额叶、颞叶和顶叶的异常增大会导致局部关联性紊乱；而胼胝体的关联性下降使得大脑对左右半球信息整合度降低；左半球初级运动皮层白质的异常增多导致其功能性下降；梭状回与相关脑区的关联性下降导致患者脸孔识别障碍。这些现象都说明，自闭症患者存在的情感识别、表达，注意及意识有效性等方面的障碍应归咎于相关功能性脑区缺乏协同合作。局部关联紧密而远距离关联缺陷，也是导致自闭症患者将具体行为言语和情态表达与自身社会化情感相割裂开的重要结构和功能基础。
3 问题与展望
3.1 脑功能性关联障碍各研究主题的交叉探索
目前关于自闭症患者的脑功能关联障碍研究已经取得了很大的进步，但仍存在很多需要完善和改进的地方。综上所述，绝大多数自闭症患者脑功能性关联障碍主要集中体现在以上三大方面的问题上。但这并不意味着这三方面的研究主题是绝对分离的。近期的一项fMRI研究发现，与正常人相比，自闭症患者在进行认知任务加工时所动用的脑区是有限的，也可能是完全不同的神经通路。且在静息状态下自闭症患者的大脑网络关联不足，皮层之间的关联性表现出较强的易变现象。尽管自闭症患者的简单任务完成情况与正常人基本无区别，但是当涉及社会化知觉时自闭症表现出明显的功能性不足，这与前脑对整个网络的调控不足以及联合皮层的贯通性较差有关。因此，未来上述三大研究主题之间的交叉探索将会进一步加深对自闭症脑功能性障碍联结的理解。
3.2 脑功能性关联与结构性关联障碍研究的相互启发
当前关于自闭症患者的脑功能关联障碍研究依赖于对其脑结构性关联障碍探索的深入，明确其脑结构性关联的异常有助于我们进一步理解脑功能性关联障碍的原因。当前对自闭症患者功能性关联的脑区尚缺乏深入细致的研究，如缺少将前额、杏仁核、海马、扣带回卷入社会认知行为的专门化结构进行系统性和定量研究，也就难以形成针对自闭症患者的认知分离假说(dissociation hypothesis of cognition)o而人类镜像神经元系统的发现与“碎镜假说”(broken mirror hypothesis)的提出则为自闭症患者的脑功能关联障碍的各种外在行为缺陷提供了一个精确的神经生物学模型。碎镜假说认为镜像神经元系统的发育障碍或损伤是导致自闭症患者诸种认知功能异常的根本原因。
3.3 脑功能性关联的动力系统研究
多数研究的着眼点集中在确定其大脑功能的异常联结上，以Rippon等为代表的学者们开始另外的尝试，即大脑功能连接的动力系统研究。他们认为，自闭症的种种行为表现，都是因为大脑中神经元关联紊乱造成了时间绑定(time binding)，其原因在于各神经元核团的正常快速运转网络受阻。再次，对实验组和控制组进行认知任务对比研究时缺乏对测量精确性的控制，即高认知任务的加工可能会引起更多脑区的激活，临床表现出来的症状可能并不是由于认知任务所致，而有可能是因为其他间接的效应所影响的，如注意资源的卷入程度。所以根据这样的假设推理，与功能性加工有关的神经网络，如语言和面孔加工等都需要注意间接因素的影响。如Behnnann等人的研究发现，低水平的视觉加工可能是面孔识别障碍造成的 3.4 脑功能性关联障碍的多方法结合取向
自闭症脑功能性关联障碍的IMRI研究也存在明显地缺陷：第一，存在于脑区之间的激活可能无法顾及神经网络连接的因果关系和激活方向，功能性关联并不能揭示出脑区之间的调整关系；第二，以往关于自闭症的研究大多是以找到兴趣区(ROIs)为基础，然后通过功能激活图和结构性成像对该功能区域进行精确定位。这种方法虽然利用了fMRI高空间分辨率的特点，但是功能性关联测量是根据血氧含量在时间序列上的相关性进行的，其基本假设是两个或者多个脑区之间的操作性在时间上存在高度的同步性。时间维度上的劣势使得该类研究难以顾及不同脑区之间的协调合作性。近期的一项fMRI研究中研究者利用有效性关联分析(effective connectivity analysis)发现，前额叶皮层后部与腹内侧前额叶区存在一个动力系统，该系统与情绪化的认知任务有明显的关联。它是通过在高记忆负荷、伴随高动机背景的记忆负荷以及只有反馈等条件下对上述两个区域进行负功能性关联测量所得。进一步的心理生理研究分析发现背外侧前扣带回和尾式核(caudate riucleus)对这一通路之间有调节作用]。Nishitani等利用MEG的高时间分辨率对阿斯伯格综合症患者的镜像神经元系统的活动特征进行了研究，发现虽然自闭症患者与正常人均激动了同样的镜像神经元区域，但是前者的额叶镜像神经元系统的活动比后者要显著地慢。这些都是fMRI技术难以实现的。因此，自闭症脑功能性关联障碍的研究需要利用多种研究技术与手段以互为补益。
