基因组医学研究重大发现
哈佛大学儿童医院基因诊断研究室主要研究人员：研究室研发主任沈亦平博士（前）；研究室助理主任D.MILLER博士（中）；研究室主任吴柏林博士（后）
下图为由哈佛大学儿童医院基因诊断研究室设计AGILENT公司制造的CGH微阵列芯片
■文/本报记者江世亮
本周四刊登在《新英格兰医学杂志》(NEMJ)上的一篇论文——《染色体16p11.2缺失或重复与自闭症密切相关》引起世界广泛关注，各国通讯社、广播、电视、报刊、杂志、网络等竞相报道，在线发表不到24小时，累计报道超过150次。
本报记者 通过越洋电话和网络，在第一时间独家采访了该研究项目的两位主要科学家——哈佛大学儿童医院研究员、复旦大学兼职教授吴柏林博士和哈佛大学麻省总医院人类遗传研究中心及儿童医院研究员沈亦平博士。
记者：请介绍一下你们此项协作研究成果的科学意义。
吴：该项研究由哈佛大学麻省总医院和哈佛大学儿童医院为主体的大协作研究（包括美国波士顿地区14个大学、研究所、医院组成的“自闭症研究协作组”、约翰·霍普金斯大学、冰岛deCODE研究所，以及美国自闭症协会的病人数据库），采用了基因芯片的最新技术，分析了最大数量的自闭症患者和家属（近4000人）及对照组（20000多名）。科学家们比较分析了三个团队应用不同的技术平台独立完成的病例研究，共发现了13例缺失和11例重复。这些微小异常都发生在16号染色体的同一位点。进一步研究证实，这段区域含约60万个DNA序列碱基对，包括25个基因。首次将自闭症的发病与这一热点区相关联，为进一步定向研究这25个基因开辟了道路。
记者：我们从新闻报道中看到，专家们对你们的研究评价甚高，请介绍一下该研究的特点。
吴：这项研究有三大特点：大样本系统性研究；独立分析并相互验证；基础研究迅速转化为临床应用。首先，三个主要团队各自采用不同的高分辨全基因组扫描技术平台；其次，采用不同的计算机软件独立分析，同时，系统分析比较所有的数据结果，发现了同样的缺失或重复；最后，开发设计了特异的临床基因诊断方法。
记者：听说自闭症的发生还在呈上升趋势，目前对这种疾病的认识和预防治疗越来越为人们关注，这可能是你们此次工作引起如此大反响的原因。请给我们的读者介绍一下自闭症的情况。
吴：自闭症，又称孤独症，是一种严重的以交流障碍为主的发育行为异常疾病，通常发生于3岁之前，症状从婴儿期开始并延续至终生。大多数患者的诊断年龄在8岁，基本上失去了早期干预治疗的机会。近年来，发病率急剧上升，最新调查表明，已高达1/160。该病无明显种族差别，与社会环境、教养方式、家庭收入等没有直接对应关系。我国学者估计目前中国可能有150万甚至数百万的自闭症患者。
尽管流行病调查和双生子研究均证实，自闭症与遗传因素高度相关。但对于相关的基因和基因组区域知之甚少。在已知的10%病例中发现的遗传缺损分布于几十种疾病中，且大都是散发和罕见的。这次我们大协作组发现1%自闭症患者的遗传风险因子，只是阐明自闭症病因的第一步。但这一步正在改变自闭症研究的面貌。自闭症遗传病因的高度复杂性和多样性提示人们，这将不会是一件容易的事情，任重而道远。
记者：那么目前科学研究上对自闭症有哪些新的认识？
沈：自闭症是一种具有生物学基础的高度遗传性的神经发育障碍症。患儿通常在人际互动，语言交流及动作行为和兴趣方面有明显缺陷。此病症自1943年初次认定以来，在临床诊断的标准及病症的界定方面经历了不断的修改和完善。目前国际上最为通用的自闭症诊断标准是1994年改版的精神障碍症诊断及统计手册第四版，此版比前一版具更高的诊断特异性。尽管有统一的诊断手册，对自闭症病人的诊断仍然不是一件轻而易举的事情，这是因为自闭症患者之间病症的轻重差异很大，临床表型多样，患者在不同的特征方面会有不同的表现。从这一意义上说，自闭症已是一种复杂性疾病。
自闭症的复杂性更表现在其致病原因的多样性和不确定性。多年的研究证实，自闭症的致病原因在很大程度上与遗传物质的变异有关，自闭症的遗传性可达百分之九十，但是自闭症的遗传起因又是十分的复杂，利用家谱进行的连锁分析和用全基因组的关联分析显示，几乎每一个染色体上都携带有可能引起自闭症的相关位点和候选基因，但到目前为止，已确定的自闭症遗传原因甚少。自闭症的复杂性还表现在病症的发生和严重程度与环境因素也密切相关，但目前尚未检定出重要的环境致病因子。
对自闭症患者的大脑结构发育及生理功能的研究，支持大脑发育及功能障碍是自闭症患者病症发生的较深层原因，神经元间的连接和大脑多个部位功能同步协调缺陷更有可能是自闭症病人大脑的共同特征。但是究竟是什么原因引起这些大脑发育及功能障碍，也就是说对自闭症的发病机理，目前知之甚少。鉴定出自闭症发病的遗传原因，即找出与自闭症发病相关的基因或基因组原因，将为阐明自闭症的发病机理，最终得出有效的治疗发法提供最为重要的线索。因此寻找自闭症遗传病因将是最近几年自闭症研究领域的重点。但因自闭症遗传病因的高度复杂性和多样性，这将不会是一件容易的事情。
记者：你们的研究发现对自闭症的诊断和治疗有无直接关系？
沈：这次发现的16p11.2缺失与重复，在所研究的自闭症患者中约占1%，在发育迟缓和语言障碍的病人中约占1.5%。按此估算，中国的自闭症患者中约有十几万携带这一高风险的因子。若以1%估算，我们研发的临床基因诊断可以及早诊断出中国的数百名自闭症患者。
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《染色体16p11.2缺失或重复与自闭症密切相关》这项研究以基础和临床同步合作进行，发现了染色体16p11.2区域的小片段异常，该重复发生的缺少或增多可能增加自闭症发病风险高达100倍。这是迄今所发现的与自闭症发病相关的遗传风险因素中发生率最高、重现率最多的一个基因组不平衡位点。
诺贝尔奖获得者、美国哥伦比亚大学教授EricKandel高度赞扬了这一研究成果“极大地增强了对自闭症发生的理解”。国际人类基因组计划领军人物、美国科学院院士EricLander说“我们与自闭症协作组的合作研究，通过发现自闭症的病因和种类，最终将提供对自闭症的早期诊断、干预和治疗。”
美国自闭症研究协作组资深科学顾问、麻省总医院人类遗传研究中心主任JamesGusella博士指出:此项研究成果体现了协作研究的巨大优势,我们将不同的研究所、病人及医生协调起来，在很短时间内证实了基础研究成果在临床实际病例中的重要性,并很快将这一发现应用于临床诊断,为自闭症患者及家属提供服务，将由基础研究向临床转化的时间从通常的几年缩短到几个月。
该论文共有23名共同作者和自闭症研究协作组的数十名团体作者，其中不乏著名科学家。两名领衔的高级作者分别是：哈佛大学麻省总医院研究员、哈佛医学院助理教授马克·戴利博士；哈佛大学儿童医院研究员、哈佛医学院助理教授、复旦大学兼职教授吴柏林博士。该论文的第一作者劳伦·威斯来自戴利教授课题组，第二作者、旅美学者沈亦平博士来自吴柏林教授团队，任研发部主任，他负责设计了可用于临床基因诊断的技术平台。他说，应用基因诊断，在发育迟缓和初现自闭症轻微症状的婴幼儿（通常在1-2岁）中及早检出该遗传异常，并及时进行语言和行为的早期干预性治疗，是降低自闭症发生率或减轻患病严重度的有效手段。
据吴柏林教授透露，他的正在和复旦大学合作，进一步研究自闭症的遗传病因，并将在复旦大学儿科医院率先开展对自闭症患者染色体16p11.2缺失和重复的基因诊断。
