科学家研究鱼破译自闭症基因

　　虽然鱼类不会表现出自闭症、精神分裂症等诸如人类大脑疾病出现的精神症状，但是来自麻省理工学院的一支生物学专业团队却发现斑马鱼可作为这类疾病的基因研究的有用工具。

　　这支团队是由发育生物学家Hazel Sive教授领军，她们着手研究二十多个基因，在约1%的自闭症患者中，这些基因可出现丢失或是重复。这些基因中的大部分还属功能未知，但是麻省理工学院的这一团队的研究发现这些基因中几乎每一个在通过敲除后均可引起斑马鱼胚胎中脑发育异常。

　　Sive教授现作为生物学教授同时兼任麻省理工学院科学学院助理院长，同时也是Whitehead生物医学研究中心成员。她介绍该研究有助于为进一步应用在哺乳动物方面作出精确基因定位。自闭症现被认为是由于一些基因缺陷引起，这项研究致力于确定关键的基因，并开发出针对这些基因的治疗。这一研究对象虽然是从不会有自闭症的行为表现的动物出发，但由于其与人类具有相同的分子信号通路，故而真正的研究目标是具有自闭症行为表现的人类。

　　Sive教授和她的同事们的研究结果近期发表在《Disease Models and Mechanisms》杂志在线版，Whitehead中心博士后Alicia Blaker-Lee、Sunny Gupta以及Jasmine McCammon是所发立章的共同第一作者。

　　合理的出发点

　　Sive教授回忆最初她设计通过斑马鱼这一工具来研究人类大脑疾病时受到一些同事的置疑，但现实证明这真是一个合理的出发点。大脑疾病研究的难点在于多数症状均为行为方面的，隐藏其后的生物学机制还未彻底明了。

　　Sive教授称：“正因为我们对此知之甚少，故而我们将研究从具有引起人类各种精神异常风险的各种基因入手，且在一个较为容易研究的系统中研究这些基因。”

　　这些基因在物种进化过程中始终保守，从鱼类到鼠类再到人类，在物种间保持相同，只是它们在不同的物种控制着不太一样的结果。

　　在《Disease Models and Mechanisms》所发的文章当中，Sive教授和她的同事们进行研究的基因区域名为16p11.2，由Whitehead生物医学研究中心老一辈学者Mark Daly首先发现，此类基因的缺陷是由一个基因拷贝数量变化引起的。典型的基因组包括每种基因的两个拷贝，分别来自两个亲体;拷贝数量变化是由这些基因拷贝之一丢失或重复引起，其可引起相应的病理改变。

　　“核心”16p11.2区域内包含25条基因，这一区域内的基因无论是丢失还是重复都与自闭症的发生有关，但还不清楚究竟是其中的那些基因产生这一疾病的症状。Sive教授指出“目前，我们这些基因中的一些与这一疾病有关，但证据还很少”。

　　Sive教授与她的博士后们从寻找鉴定人类这一特殊区域的基因在斑马鱼身上相应基因作为开始。在斑马鱼中，这些基因并是成簇出现在某个染色体区域，而是分散存在，涉及许多染色体。每次只集中研究一个基因，通过使用针对该特定基因的反义寡核苷酸链，封闭该基因的表达，阻止其相应蛋白的生成。

　　在这些基因中，21个基因通过基因沉默可引起胚发育异常。其中大多数可引起脑发育缺陷，这包括不适当的在脑或眼发育，脑实质变薄，脑室扩大，以及其内包含有脑脊液的空洞形成。

　　研究中还发现具有简单行为的斑马鱼，其神经元中负责将信息传递给其他神经元的轴突也出现发育异常。这些结果提示16p11.2区域的这些基因对于脑发育非常重要，也有助于理解该区域与大脑疾病之间的关系。

　　在此基础上，研究人员们还通过导入被抑制基因的人类的等效基因，使得斑马鱼恢复正常的发育。Sive教授指出：“这一步使你自然而然地相信我们从鱼类基因的研究所得将进一步可用于人类，人鱼之间的基因真得非常相似。”

　　鉴定具有较强影响的基因

　　研究人员们着手研究引起发育异常的这些基因中究竟是哪些与自闭症及其他精神异常有较强的影响，鉴定主要通过将这些基因的活性降低50%，其等同于在某些个体中丢失基因的一个拷贝时会发生的状况。(在大多数基因中无此相关性，因为机体内存在许多自查和平衡系统，其调节这些特殊蛋白的精确生成。)

　　该研究找到了16p11.2区域中两个基因具有以上特点。其中之一为kif22，它编码一种在细胞分裂中与染色体分离有关的蛋白;另一基因为aldolase a，其编码的蛋白与胞内分解糖类产生能量的糖酵解有关。

　　来自于旧金山加州大学药学的助理教授Su Guo，其并未参与该研究，他对该研究赞不绝口：虽然斑马鱼作为研究脑发育的动物模型由来以久，但麻省理工学院的这一创新研究为其应用增加了新的内涵;这项研究漂亮之处在于其显示出斑马鱼作为研究工具在揭示诸如此研究中的自闭症等人类精神异常疾病机制上的重要性。”

　　研究工作仍在继续，Sive教授的实验室与斯坦福大学研究人员合作，正致力于将斑马鱼的研究成果转化到小鼠的研究中;与些同时，她们仍在继续在斑马鱼方面由这些基因引起的分子路径改变的分子生物学研究，以期更好的理解这些基因的缺损是如何引起相应的神经异常。