天使症候群Angelman syndrome

    关于Angelman syndrome

　　1965年由英国的物理治疗师Dr. Harry Angelman所发现。他注意到了一些孩子有着僵直且颤抖的步伐，错乱的语言与过度的笑和抽慉行为，并在八零年代发表了他对这群孩子的报告。

　　在世界上不同的种族之中，对于AS发生率的报告呈现歧异的结果。在北美，有过半数的AS是高加索种的白人。目前对AS的发生率尚不清楚，但合理的估计约在15,000-30,000之间。

　　发展上与生理上的表徵

　　在婴幼儿初期当发展上的问题尚未明显时，AS经常无法被辨别出来。父母通常在阅读到有关AS的文章或遇到类似的孩子才会意识到孩子的可能原因。大约在3至7岁孩子行为渐趋显著的时候，是最常被鉴别出来的年纪。

　　发展史与研究室的发现

　　产前与产程正常、头围正常，无出生时的缺陷。 6－12个月出现明显发展迟缓。 发展迟缓，但能力缓慢的进步 正常的代谢、血液生化检查结果 MRI与CT所显示的脑部结构正常（可能会有轻微的萎缩与髓化）

　　临床上的表徵

　　(100%) 重度发展迟缓、语言损害，无语言或极少的语言表达，非语言的语言表达优于语文上的表达能力。 移动与平衡运动困难，有著颤抖的步伐与颤动的四肢。 具有行为的独特性：不停的笑，明显的外显快乐举止，容易被激动的个性，经常有拍手的动作，过动的行为并有著非常短的注意力持续力。

　　(> 80%) 迟缓的、不匀衬的头围发展，常导致小头的症状 癫痫，通常在3岁之前发生 脑波（EEG）异常，有著典型的特征（large amplitude slow-spike waves）

　　(20 - 80%) 斜视、褪色的皮肤与眼睛、舌部前伸；吸吮与吞嚥困难、过度反应的腱反射、婴儿的餵食困难、走路时会有高举曲缩的手臂、突出的下颚骨、逐渐增加的热敏感度、宽的嘴巴、宽松的牙齿、睡眠障碍、频繁的吞口水与吐舌头、对水有高度的兴趣、过度的嘴部运动如嚼的动作、头的后部平坦。

　　AS的基因基础

　　随著科技的进步，我们已经找出AS的病因，透过萤光原位杂交检定（FISH (fluorescence in situ hybridization)），我们可以发现在第15对染色体长臂之中非常细微的部分发生缺陷。约有70%的AS于15对染色体发生缺损。 第十五对染色体的缺损来自于父母其中一方。AS的缺损被怀疑是第十五对染色体来自母亲的染色体发生缺损。而若十五对染色体中来自父亲的单支染色体发生缺损则形成Prader-Willi syndrome (PWS)。其缺损的部位相近，但外显的表徵迥然不同。

　　1997年，发现在第有约5%的AS患者在15对染色体的区段UBE3A发生突变。而UBE3A也被认为是AS的主要原因。UBE3A的遗传突变无法在显影下看到缺损的反应，并会在家庭的其他成员见到同样区段的突变情形。UBE3A是一种蛋白质的酵素，与位于所有细胞的细胞质中。在正常的脑中遗传自父亲的UBE3A几乎是钝化的，所以来自母亲的UBE3A便成为脑中主要的UBE3A活化功能。而来自母亲的UBE3A若发生突变，便会导致AS，父亲遗传的UBE3A则不会对孩子产生影响。另外的成因（约2-3%的AS）为paternal uniparental disomy (UPD)，也就是儿童的第十五对染色体的两支染色体都遗传自父亲，而无来自母亲的染色体。虽然这类的AS并无缺损或图变的现象，但仍缺少了UBE3A的基因。（只有来自父亲的brain-inactivated UBE3A ）

　　第四个成因叫做「铭印缺损」（imprinting defect）。约有3-5%的AS，其第15对染色体来自父亲与母亲，且无缺损与突变的情形。一些AS的染色体在铭印中心（Imprinting center,IC）有很细微的缺损。而IC距UBE3A有相当长的距离，但对UBE3A有确定但上不明朗的影响。同样，IC的缺损有著遗传性，会在其他家庭成员中看到。 这些研究有助于我们了解AS病童中基因的机转，这些机转形成典型的AS病徵，虽然仍有个别的差异性。以下的表格简单#p#分页标题#e#说明这些机转的影响。

　　医疗与发展上的问题

　　抽搐

　　超过90％的AS孩童都有著抽搐的问题，但可能高估了抽搐的发生率。事实上，低于25％的AS孩童在12个月之前并不会有抽搐的现象。大部分会在3岁之前会初发，但在较大的儿童或青少年时期则没有例外的情形。抽搐的种类可能为各种形式（如动作突然的抽动、突发短时间的失去意识），而且需要多重的抗抽搐药物治疗。但是抽搐的动作难以与AS特有的颤抖、舞动的四肢动作与注意力缺陷区分。于AS病患EEG的型态通常可以较精确的辨别AS的抽搐行为。

　　常用以治疗抽搐的药物如valproic acid (e.g.,Depakote), topiramate (Topamax), carbamazepine (Tegretol), clonazepam (Klonopin), ethosuximide (Zarontin), phenytoin (Dilantin), phenobarbital, ACTH等。通常无法藉由单一项药物控制抽搐的行为。一些无法控制抽搐的行为会以酮生成饮食（ketogenic diet）治疗，但效果至今仍无法确定。另外，过度的药物治疗是有危险的，因为AS动作异常与注意力的缺陷容易被误诊为抽搐症状，EEG的结果即使在抽搐得到控制，EEG仍显示异常。

　　步伐与运动异常

　　在婴儿时期早期，AS的孩子在躯干与四肢即有过量运动的现象。另外，在生命最初的六个月之中，会有高张力与颤抖的现象。自主动作经常出现不规律且不断变化的运动，如轻微的颤动至无法协调的粗部动作，包括拒绝行走、餵食与抓物。粗部动作发展迟缓，通常12个月才会坐，3-4岁以后才开始练习走路。

　　在幼儿期初期，轻微损伤的孩子在移位能力是几乎正常的，除了些微的以指尖走路或偶发的跳跃式步伐，通常还伴随著突然的躯干前倾。身体突然前倾的倾向会在跑步的时候出现，另外，在快速移位时双手会上举。对这些孩子来说，平衡度与协调性并非为主要的问题。影响较严重的是非常僵直与机械化般或极端摇晃与颤动的的移位动作。虽然他们可以正常的爬行，但在移动为站姿时，会显的非常焦虑或僵直。他们的腿保持外括，扁平足且外八。因此，这些特征伴随著上举的手臂、弯曲的手肘与垂下转动的双手，便成为AS的主要特征。而有约10％的AS病童无法行走因为这些颤抖与僵直行为过强影响到了他们的运动发展。这样的AS病童并不容易被发现，而容易被诊断为非特定性的脑性麻痹。物理治疗则提供了相当重要的训练需要与可预期的良好结果。

　　过动

　　过动也可能是AS病童之中最典型的行为，较好的说法是过度动作（hypermotoric）伴随著极短的注意力广度。基本上所有的AS都是过动且注意力不易集中的，而且男女皆是如此。AS婴儿与学步的孩子似乎有著无法停止的活动并不断的将玩具与手放入口中吸吮咬食。当孩子大一点，便不断的抓物、丢、与咬食。一致性的行为改变与调节可以协助AS的孩子消除这些行为。

　　AS的孩子的注意力非常短暂，以致于无法去觉察到脸部与其他的社会讯息。在较轻微的个案中，可以训练到简单的手势语言来沟通，并可以以叫结构化的教学去进行训练。在AS的青少年则发现过动的行为会随著年纪便大而减退。大部分的AS病童并未接受过动的药物治疗（如methylphenidate (Ritalin)）。一般而言也不建议使用镇静剂等药物介入这些孩子的过动行为控制。

　　快乐与过度的笑

　　对于AS的患者为何会过度的笑目前仍原因不明，即使正常人会笑的原因也尚未清楚。不过在CT与MRI的研究之中，并没有发现到与笑有关的结构异常。虽然抽搐可能与笑有关，如gelastic epilepsy，但仍非AS的病因。AS的笑常藉由表达性的动作传达（通常是笑容或很像笑容的鬼脸），主要是对生理与心理的刺激的反应。虽然AS笑容的型态迥异，但主要仍为快乐的外观。

　　这个AS特殊的行为初发于1-3个月，在婴儿开始有社会性的微笑之后便开始发展。一刚开始咯咯的笑、然后#p#分页标题#e#不停的微笑，最后可以观察到反射性的笑但语音的表达出现迟缓的症状。然后，几种类型的面部表情与行为表达形成AS婴儿的人格特征。约有70％的孩子有爆发性的笑声（burst of laughter），另外，外显快乐的表情与姿势则可明显的观察。在一些少见的个案中，这些外显的快乐表现意味著激怒与过动反应，频率却较低而代之以尖叫、哭闹或清喉咙的声音作为主要的表达。

　　语言能力

　　一些AS的孩童似乎有足够的语言力解能力来让他们表达，但即使是功能最好的AS孩子，沟通式的语言表达能力都无法发展出来。Clayton-Smith观察了47位AS的孩子，结果仅有少数人能进行1-3个字的语言表露。Buntinx 则报告了 39% 的AS可以说到最多4个字，但并未提及这些字能否合适的表达。UPD与细微缺损的AS能有较好的口语与认知技巧，能使用约10-20的字，但构音与发音仍难以矫正。

　　AS的语言异常有著典型的模式。AS的小婴儿较少哭且咕咕的声音发生频率逐渐的减低。ㄇㄚㄇㄚ约出现在10-18个月，但无法适切的表达也无代表的意义。2到3岁时，语言确定迟缓、哭泣行为与口语表露行为逐渐减少。3岁时，较高功能的AS病童开始使用非口语的语言。通常以手势表达，指著身体的部分或指著需要的物品，他们通常有著较佳的能力听从与了解指令。而有著严重癫痫或过动的AS则无法建立最简单的沟通接触，如眼神的交会等。沟通板与手语的训练能有效的增加AS的环境互动能力。

　　心智发展与发展测验

　　发展测验可评估注意力缺陷、过动与低语言与动作的控制。评估结果大致皆为重度功能性损害的范围之中。注意力有较好表现的孩子可能在中度迟缓的范围。另外在一些社会互动技巧可接受的孩子之中，，甚至可到达轻度迟缓的水准。另外，在AS的不同类型之中，UPD的AS孩童相较染色体缺损的孩子有较佳的发展。而染色体缺损的范围越大，整体发展的现象也越弱。

　　认知表现上，一般测验对于AS的认知能力都会有低估的现象。主要的部分在语言表达与语言理解的差异。在语言理解方面，AS的孩子明显优于其他类型的重度迟缓。青少年的AS通常能有不错的社会适应行为并可对人际的线索进行互动。由于AS对人是有兴趣的，因此他们往往能建立一个正向的友谊关系与不错的社会互动情境。他们可以参与团体活动、家庭杂务并具有生活的自理能力。而且汉正常人一样，他们能够享受一些看电影、运动等休闲活动。

　　AS的认知能力范围有个别差异。一些在注意力缺失较为严重的孩子似乎在抽搐行为与颤抖的动作方面的控制效果也较差。然而，大部分的AS病童并非严重到无法控制，只要有安全的家庭环境与一致性强的行为管理，AS的病童通常能有明显的进步。

　　色素褪化(Hypopigmentation)

　　当AS的成因是由于大范围的缺损所导致时，便会出现hypopigmentation 的现象。原因是色素基因（P gene）在这段缺损的范围之中。这个色素基因会制造一种蛋白质（P蛋白），且为人体必须的黑色素合成的决定性角色。黑色素（Melanin）是我们皮肤细胞的必要分子。因此在一些AS的孩童便会产生皮肤的病变「白化症」（albinism）。 在UPD或细微缺损的个案就没有类似的褪色现象。色素褪化的AS孩子对阳光非常敏感，所以需要光线的隔离措施。并非所有的AS都有P gene的缺损，但可能在皮肤的颜色都比父母淡。

　　斜视与眼球白化症

　　约有30-60％的AS孩子有斜视的问题，这样的问题在眼色素褪色的AS病童中又更为明显。因为色素在眼球与视神经发展占相当重要的因素，色素发展异常往往导致明显的视觉问题出现。

　　对于斜视AS病童的孩子的处理如同一般斜视的孩子：需要看眼科医师、对视觉缺损进行矫正甚至是手术的介入。过动的AS在配戴眼镜可能会有强烈的抗拒反应。

　　中枢神经系统

　　AS的脑部在结构上是正常的，虽#p#分页标题#e#然偶而会有异常的结构报告出现。最常在MRI与CT上看到的是轻微的皮质萎缩或轻微的髓化反应。

　　睡眠异常

　　AS的睡眠周期有混乱的特性，经由行为治疗会有不错的效果。若AS病童的睡眠周期严重影响到家庭周期的话，镇静剂的使用会有所帮助。然而，大部分AS的孩子并未接受睡眠药物的控制，而且也不需要长时间的使用。

　　喂食问题与口部运动问题

　　AS孩童在婴儿时期常有著吸吮与喂食的问题，舌头的运动无法协调并且有著口部运动的协调问题。他们吸吮母乳时无法固定嘴部，所以使用奶瓶喂食会比较容易。喂食的问题通常是物理治疗师所遇到的第一个问题，通常伴随著体重过低或“failure to thrive”的诊断。 AS的孩子几乎什么东西都会放到他们的嘴巴之中，在婴儿早期，通常会吸吮手指（有的会吸吮脚指）。然后，会使用嘴部去探索环境，舔或者嚼时有兴趣的物体。他们舌头的形状与体积正常，但是有约30-50％的AS会持续的将舌部推出嘴外。一些AS则是笑的时候才会将舌头推出来。舌部外露会随著口部运动的好转而改善，但经常这样的问题会持续至青少年时期。流口水也是常见的问题，通常需要围兜兜的协助。

　　身体发展

　　新生儿的体型正常，但到12个月的时候有一些AS在头盖骨的发展会减缓，出现小头症的现象（低于2.5个百分位数）。三岁之前，大部分AS病童的头围低于25的百分位数，同常伴随著头后侧扁平的现象。平均身高也低于正常人的平均身高，但还在正常范围之中。平均身高从四呎九吋至五呎十吋。家族的平均身高会影响AS病童的身高表现。在婴儿时期，由于餵食困难的原因，通常AS婴儿的体重较低。在目前对AS的探讨中，几乎没有过重或肥胖的AS病童报告产生。

　　教育

　　严重发展迟缓的AS需要全程全方面的早期疗育介入。粗动作部分需要物理治疗的协助。细部动作与口部动作则需透过直能治疗师的帮忙。一些特殊的椅子或固定用具在面对低张力或抖动程度高的孩子是需要的。语言治疗也是必须接受的疗育，主要方向则是在促进非口语的沟通。协助的工具如沟通板与图片适用于早期的介入。 极度活动与过度运动的AS病童需要特教老师的介入，有时会需要“抓牢”他们的过度运动行为。教室的设计以结构化的情境要较为理想。不断且一致的行为矫正能训练他们的生活自理能力（如如厕与饮食、穿衣等）。

　　青少年初期

　　AS的青春期会延缓1-3年，但第二性徵的成熟时间则呈现正常的发展。这段时间之中，他们的重量会明显增加但罕有过共的情况出现。AS的青少年会出现不明原因的心智功能退化，但身体的健康则无影响。在一些AS的个案之中，抽搐的药物可暂时于此时期暂停。而对于一些较严重运动失调的AS来说，若此时仍未能促发步行的能力，他们将永远无法行走。对于这些无法移动的孩子，可能会出现脊椎侧弯的问题。他们的生命长度也并不短，目前已知有58岁的女性AS并且有许多AS以进入而立之年。

　　AS的实验室分析

　　当孩子被怀疑为AS时，高精密度的染色体分析便开始进行，便开始由发展迟缓、小头症、癫痫抽搐等症状抽丝剥茧以确定染色体上的问题。目前来说，萤光原位杂交检定（a fluorescent in situ hybridization (FISH)）是经常被使用的高精密检查。这项检查可以检验第15对染色体的缺损情形，并可以经由显微镜看到缺损部位的染色状态。一般的染色体检查通常无法检视如此详尽。另外， "DNA methylation" 的检验也会一起检测，因这样的技术可以了解UPD或IC的缺损情形。另外，UPD的检测需要另外的分子测试（如父母的血液生化分析）并确定IC的变化与缺损程度。约80-85％的孩子能藉由这些检验检查出来，但UBE3A 突变的区间则需要进一步的分子分析，且非常的昂贵，IC的分子分析也同样少有实验室的设备可进行分析。

　　遗传谘询

　　约#p#分页标题#e#70-75％的AS是由于大范围的缺损与UPD所形成。再发率非常的低（<1％）。产前的分子细胞分析可检验出此部分。 IC突变或缺损的AS可能遗传自基因正常的母亲或自发性的突变，若是前者再发率为50％，后者再发率则低于百分之一。 UBE3A 突变的个案，和IC突变的个案一样，可能遗传自基因正常的母亲或自发性的突变。前者再发率为50％，后者再发率则低于百分之一。当UBE3A和IC突变都被怀疑时，可进行父母的血液分子生化分析。 对于正常基因结构的AS的家属来说，估算再发率非常困难。但若家族之中有人有AS（如大范围缺损），其发生率也会较高。 值得注意的是一般性的遗传学检查并无法检测出AS的倾向，腹部超音波、羊磨穿刺也无法检测。只有特殊的遗传学检查（FISH）才可检视。

　　估计再发风险非常复杂，因此在进行遗传谘询时建议寻找对AS了解的专家。

　　最后

　　这份文件由中国医药大学附设医院儿科部心理师翁士恒于2004年所翻译，译自Angelman Syndrome Foundation 网站由Charles Williams 等人所撰写的文章。因国内对AS的了解仍十分缺乏，故翻译这份文章, 希望能对罕见疾病与儿童相关性遗传疾病的知识能有所帮助，且欢迎读者对译文给予批评指教。