脆性x综合征的诊断和治疗
脆性X综合征(fraGIleX syndrome)是近年新认识的一种X连锁的遗传性疾病，临床以智力低下、巨睾症、特殊面容、语言行为障碍为特征。主要为男性发病，女性可有异常表型。本综合征由Lubs(1969)最先报告，他发现一个3代有X连锁智力低下的家庭中4名男性患者与另一家庭中2名智力低下的男患者以及他们母亲、姨母X染色体长臂末端有一"细丝部位"，细丝远端为随体样结构。Sutherland(1977)根据细丝部位易于断裂而造成远端随体样结构的丢失，而称此细丝部位为脆性部位，此X染色体即被称为脆性X"染色体，并用G显带方法证实该脆性位只在Xq27或Xq28部位;MullIGan(1985)将其准确定位于Xq27.3带上。以后大量的研究表明脆性X染色体与X连锁智力低下密切相关，本综合征是人类智力低下的常见病因之一，发生率仅次于Down综合征。男性群体中发生率国外报道约为0.19~0.92‰，国内估计约为0.59%。，在男性智力低下中约占10~20%;女性携带者为2/万，在女性智力低下的患者中约10%为杂合子。
[发病机理] 越来越多的研究表明:脆性X综合征是不同于其他典型的X连锁隐性遗传;性疾病。临床表现出许多复杂遗传现象:①存在非全显性 (non-penetrant，NP)现象，即只有80%的男性患者和30~40%的携带者有ra(X)表达； ②约30%女性携带者表现出智力低下等临床症状，这一频率远高于其他X连锁隐性遗传疾病 ③有些智力正常且无Fra(X)表达的男性可通过其女儿遗传这一疾病。
关于Fra(X)产生的机理尚不清楚，此方面的研究在分子遗传学领域较为活跃。通过对Fra(X)家系中一些遗传学现象的分析，结合分子生物学的研究成果曾对其发生机制提出了以下假说:如可移动因子插入假说、多聚嘌呤/多聚嘧啶扩增假说、富含嘧啶DNA顺序重组和扩增假说，不稳定前突变假说、常染色体阻抑基因效应假说等。最近分居于法国、澳大利亚和美国的3个研究小组已各自从酵母人工染色体中分离出跨越Fra(X)位点的基因片段，并且证明患者该位点发生了以下两部分突变:①围绕CPG岛的甲基化:在CPG岛(常发现于基因5'-末端)分布着一簇稀有酶切位点，并确认在患病个体与正常传递个体之间存在甲基化的不同；另一组的研究亦表明围绕CPG岛的一些限制性酶切位点中的CG二核苷酸顺序在正常及正常传递者男性中是未甲基化的，而在受累个体中却明显甲基化了。②插入或扩增引起(CGG)。重复的延长:他们发现在正常传递男性中存在有一个DNA插入序列，并且传递给其女儿，在遗传了该突变的下一代个体之间，可以见到该插入片段增加。
随着Fra(X)两侧DNA标记研究的进展，使得DNA多态性标记与Fra(X)之间的距离更加接近，相信随着研究的深入，将会有更接近Fra(X)位点所在的DNA探针出现，直至达到分离出Fra(X)位点所在的DNA顺序，从而促进对Fra(X)分子机制的深刻了解。
[临床表现] 不同年龄和性别的Fra(X)综合征患者临床表现可不同，而且同一症状的程度也可不同。男性患者绝大多数具有典型临床表现，女性70%为智力正常的携带者，只30%女性杂合子表现出不同程度智力低下。
1. 智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或IQ正常。Borghgraef等对青春期前的患者进行研究表明学龄前组多为轻度智力低下，学龄组大多为中~重度智力低下，对7例进行追踪观察研究提示随年龄增长，智力水平下降。患者计算能力差，无数字的基本概念，只能机械计数，抽象思维及推理能力方面均有明显缺陷，概念形成及完成任务的能力也明显降低。
2. 语言障碍:为本综合征常见的特征。多表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单调，模仿语言、持续语言。HanSOn评价了IQ≥70的10例男性患者的语言特征，发现9例有特征性语言障碍----- 碎语，表现为讲话速度快而起伏不定，语言、词或短语的重复。
3. 行为障碍:绝大多数患者有多动、注意力不集中，以年龄小者较为突出，随年龄增长而减轻，多动的程度与IQ无关，甚至IQ较高者更明显，孤独症也较常见，Hagerman等报告50例本病男性患者几乎都有某些孤独性特征，90%有对眼凝视回避，88%有拍手、咬手或刻板动作。大多数患者表现为胆小、羞怯、温顺，但有少数脾气烦躁和倔犟。可有自残现象，主要发生在受挫折或刺激后。
4. 特殊面容:包括头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色变淡、耳轮大、腭弓高、嘴大唇厚及下顷大而突出等。女性智力低下者中，面部异常更多见(50%)，智力正常组则较少见(14%)。
5. 巨睾症:为特征性改变，多数在青春期发生，年幼儿少见，但有报道5个月婴儿表现有巨睾。一般认为睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾。正常成年人平均睾丸体积为18cm3；大于25cm3，者为巨睾。测量睾丸体积的公式为 (长X宽)2，Xπ/6。
6. 癫痫:有报道本综合征患者中癫痫的发生率为25~45%，其发作的起病年龄、睡眠期易出现发作和/或EEG异常，以及对抗癫痫药反应良好等特点与中央-颞棘波型良性儿童癫痫相似。癫痫发作类型以强直阵挛性发作多见。其次为复杂部分性发作，发作一般不频繁，开始于儿童或青少年，成年后症状消失，EEG常见为一侧或两侧颞叶的中、高波幅棘波，睡眠状态下多见，临床无癫痫发作的患者也可见此EEG异常。
7. 其他异常:可有共济失调、健反射亢进、伸性蹄反射、险痉挛等神经系统体征。还可有结缔组织功能失调表现，如可过度伸直指关节、大手、大足、二尖瓣脱垂、主动脉延长等。皮纹异常有弓形纹、反箕形纹增多，而正箕形纹减少，指崎纹总数和绝对哨纹数值增高。此外患者出生体重增加。男性患者性腺功能低下，成年患者阴毛呈女性分布和乳房女性化，可生育。女性生育能力增强，智力低下者更甚。
[实验室检查]
(一)染色体检查 为确定本诊断的重要方法。通常在低或无叶酸和胸腺略陡的培养基中精神发育迟滞137进行培养。5-氟脱氧尿苷及氨甲喋呤可使Fra(X)染色体表达率增高，另据Yunis报道，5-氟氧尿苷和咖啡因相继处理可使Fra(X)表达率增高，但大量实验证明，即使在最理想的培养条件下，也不可能在带脆性X染色体的个体所有中期细胞中均能发现Fra(X)染色体，通常Fra(X)表达率不超过50%。
(一)染色体检查 为确定本诊断的重要方法。通常在低或无叶酸和胸腺略陡的培养基中精神发育迟滞137进行培养。5-氟脱氧尿苷及氨甲喋呤可使Fra(X)染色体表达率增高，另据Yunis报道，5-氟氧尿苷和咖啡因相继处理可使Fra(X)表达率增高，但大量实验证明，即使在最理想的培养条件下，也不可能在带脆性X染色体的个体所有中期细胞中均能发现Fra(X)染色体，通常Fra(X)表达率不超过50%。
在Fra(X)综合征的家系中，男性患者绝大多数有Fra(X)表达，其表达率为2~60%;正常表型的男性也可有Fra(X)阳性，成为正常表型的男性传递者(这种正常男性传递者通是男性患者的外祖父)。在女性杂合子中，一种为智力低下者，有脆性 (X)表达，其表达率可高达7~41%，另一种为智力正常的携带者，常无脆性X表达，即使有表达者，表达率低于5%。在女性中Fra(X)表达率与智力低下程度呈正相关，与年龄呈负相关，而在男性中则无以上相关关系。此外脆性X的表达有遗传异质性，即在某些家系的表达率高于另一些家系。
(二)其他 CT扫描可有不同程度脑室扩大、脑萎缩、脑积水、巨脑畸形、小头畸形等，CT 异常与智力低下的严重性无关。Reiss等应用MRI发现Fra(X)病人小脑蝴后部明显缩小 ，且蚓后部大小与年龄缺乏显著相关性，提示小脑蚓部系发育不良而非萎缩。EEG可有慢波、尖波或局灶性尖-慢波综合等改变。
[诊 断) 根据家族性男性发病的智力低下、巨睾、大耳等临床特征，进一步做染色体检查可以确定诊断。MIGuel认为实验室诊断脆性X综合征需Fra(X)的表达率＞2%，Herbst提出诊断Fra(X)携带者其表达率要＞1%。1989年第四届国际脆性X和X连锁智力低下专题会议上，与会代表认为检测Fra(X)，至少要用2个诱导系统，而不是单独使用叶酸缺乏系统，而且至少要分别观察被检者短期全血培养的100~150%个细胞。
采用羊水细胞、绒毛及胎血进行Fra(X)的产前诊断已获成功。研究表明绒毛和羊水细胞诱导Fra(X)的表达率比胎血低，所需时间长。但经皮取胎血风险大于羊膜穿刺和绒毛检查，且经验较少，尚未普及。
由于Fra(X)综合征存在上述复杂的遗传方式，应用细胞遗传学技术已不能满足临床需要。目前通过Fra(X)家系基因连锁分析研究，认为在相当一部分家系中利用Fra(X)两侧DNA限制性片段长度多态性 (RFLPS)进行基因诊断是可行的。
[治 疗] 采用叶酸治疗。剂量一般为0.5~2mG/kg/日。能改善患者行为和运动能力、语言质量等，一般认为对智力改善不明显。对成年患者无效。有研究表明叶酸治疗后脆性X表达率 降低，但有作者认为此现象的产生是患者口服叶酸后对无叶酸培养时产生的一种"污染效果 "。最近有报道其他治疗尤其是中枢神经系统兴奋剂效果明显优于叶酸，多数Fra(X)男性和受累女性出现注意力缺乏、活动过度，兴奋剂如哌 醋甲酯、右旋苯异丙胺，以及抗癫痫药苯妥英钠均可试用，在相对低剂量时患者反应最佳，剂量太大时易出现情绪不稳和爱发气等现象。Fra(X)男性常需治疗的行为问题是间歇性暴躁，最常应用硫醚嗪，也有报道用β-- 阻滞剂如心得安、纳多洛尔和锂剂治疗有效。
[预 防] 脆性X阳性者均应做家谱调查，发现杂合子进行遗传咨询和产前诊断。发现脆性 X阳性的男性胎儿应终止妊娠，如为阳性的女性杂合子，则可能为Fra(X)携带者或轻度智 力低下患者。
