Science:第一个脆性X染色体综合症治疗药物

摘要： 近期由多个国家的研究机构组成的一个国际小组开发出的第一个治疗脆性X染色体综合症的药物显示了很好的应用前景，研究论文发表在本月的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。 

    生物通报道  脆性X染色体综合症是由于人体内X染色体形成过程中突变所导致的常见遗传病。研究表明脆性X染色体综合症不仅是精神损害最常见的遗传原因，也是孤独症和智力迟钝患者最普遍的遗传病因。目前该疾病在男性的发病率为1/4000，女性发病率约为1/6000，在人类所有种族中均有发病。临床主要表现为中、重度的智力低下例如学习能力缺失、认知障碍等，此外还伴有特异的身体及行为特征。

    近期由多个国家的研究机构组成的一个国际小组开发出的第一个治疗脆性X染色体综合症的药物显示了很好的应用前景，研究论文发表在本月的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

    研究机构开发的化合物最终交由诺华公司开发成新型药物，并将其命名为AFQ056。来自30名罹患脆性X综合症病人的早期试验数据表明AFQ056能够改善患者的症状，并且证实那些治疗效果理想的患者体内某个关键基因上的一个“指纹”可能是他们得益于AFQ056的重要原因。

   “这是一项令人兴奋的研究开发。不同于常规的精神支持疗法，我们开发的新治疗策略第一次特异地针对了疾病的潜在机制。这一药物有可能作为典型药物用于其它精神类疾病例如自闭症的治疗，”论文作者、拉什大学脆性X临床和研究计划以及脆性X相关疾病计划的负责人、小儿神经病学家Elizabeth Berry-Kravis博士说道。

    新药被设计特异性地阻断大脑细胞中的受体蛋白mGluR5。过去的研究证实mGluR5与许多正常的脑功能相关，包括参与调控对学习和记忆非常重要的脑部神经元联系强度。众所周知脆性X综合症是由单个基因FMR1的突变引起的，当FMR1基因发生突变时会阻碍其编码蛋白FMRP表达，导致大脑中FMRP缺失。在正常情况下FMRP蛋白可以控制或阻断大脑细胞中mGluR5激活的信号途径。FMRP缺失时，mGluR5信号过度激活从而导致大脑神经元联系异常以及与脆性X综合症相关的行为及认知障碍。

    当研究人员利用药物针对一组有30位脆性X综合症的病人进行治疗时，发现并非所有的病人都出现了改善。在随后针对对那些出现了改善的病人进行分析后发现其中有七位患者FMR1基因的启动子被充分标记上了甲基。该甲基标记表明，FMR1基因在这些病人中被完全阻断。进而该研究团队开展了一组大规模的用来探测诸如多动症和讲话不当等行为改变的测试。证实与服用安慰剂治疗的病人相比时，有着充分甲基化的FMR1启动子的每一位病人都显示了出了行为上的改善。那些启动子只有部分甲基化的病人则没有显示出这样的变化。研究结果表明这一甲基化标记有可能为得益于阻断mGluR5药物的脆性X综合症病人提供一种可能的识别标志。

   “初步研究的治疗期非常短，因此我们还需要在更长的治疗期中观察药物对于所有患者疾病的改善效应。尤其重要的是要确定它是否能被患者很好的耐受，有无安全方面的问题，”Berry-Kravis.说道。

    目前相关研究机构已从全球招募了160名脆性X综合症患者进行药物相关研究以确定长期的治疗效应。

（生物通：何嫱）