离子通道缺陷或是导致孤独症的原因

    Dravet综合症的致病突变会使人体内的SCN1A基因失去功能。携带两份拷贝该突变，会导致人和小鼠在婴儿期死亡，而一份拷贝的该突变会引发重要残疾甚至早夭。这种基因突变会使在神经细胞中控制钠离子出入并产生电信号的通道发生畸形。

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    这些功能发生故障的钠离子通道存在于特定的神经细胞，抑制神经元。抑制神经元负责发送信号抑制附近细胞的电信号。如果只有兴奋信号传输，那么大脑中的兴奋-抑制天平就会倾斜。
    “想象一下纽约的交通没有红灯，全是绿灯的情形，”文章的资深作者，华盛顿大学药理学主任William
    Catterall教授说。他认为电信号拥堵能够解释Dravet综合症患儿的大脑状态。

    研究人员首先建立了携带Dravet致病突变的小鼠模型，这些小鼠表现出来的行为特征与人类患者相似，包括孤独症行为和认知障碍。对这些小鼠进行研究发现，其大脑前额叶的深层受突变影响最为严重。

    中间神经元释放神经递质GABA，通过化学信号抑制附近细胞。而另一方面，兴奋神经元释放另一种神经递质激活附近神经细胞。通常情况下兴奋和抑制神经细胞之间维持着微妙的平衡。

    研究发现，携带Dravet致病突变的小鼠脑中产GABA的中间神经元数量正常（负责向邻近细胞发出抑制信号）。但这些细胞大部分都缺少特定类型的钠离子通道，从而阻碍了细胞发出足够的抑制信号，导致兴奋信号在大脑关键区域占据了主要回路。

    “我们推测增强GABA传输的强度能够对上述现象进行补偿。”Catterall说。
研究人员决定给正常和Dravet突变鼠同样进行氯硝安定治疗。氯硝安定常被用于缓解飞行恐惧症等中度焦虑，也能够控制某些癫痫发作。为确保药物不会对小鼠产生镇静作用或者消除小鼠焦虑状态，研究人员减低了氯硝安定的用量。

    研究显示，Dravet小鼠的社交障碍显著减轻，在面对新环境时也不会呈呆滞反应，并且更倾向于接近陌生小鼠，这些行为都与正常小鼠的行为很类似。而且作为对照组的正常小鼠显示，该药物的剂量并不足以对小鼠产生镇静作用。几天后，当药物完全被排出体外，上述作用也随之逐渐消失。
研究人员总结道，低量氯硝安定能够逆转Dravet突变小鼠的主要孤独症行为和认知障碍。Dravet综合症中的认知和行为障碍并非是癫痫发作造成的损害，而是因为一类钠离子通道的缺陷使大脑中抑制性电信号匮乏，从而导致神经元过于兴奋。

    研究人员指出，如果临床试验能够验证该药物在人体中的效果，那么低量氯硝安定就可以用于治疗Dravet综合症中的认知障碍和孤独症行为，甚至对其他一些孤独症谱系障碍也有帮助。有趣的是，许多其他孤独症谱系障碍中的致病突变也影响了大脑中的兴奋-抑制平衡。也许在这些情形下，也是由于大脑细胞间GABA信号减少导致了孤独症行为。